Anche se l’immunoterapia è sempre più precisa, circa il 40% dei soggetti con melanoma non risponde ai farmaci anti-PD1 e anti-CTLA4.
Proprio per questo lo studio pubblicato da Nature Immunology, firmato da Ping-Chih Ho del Ludwig Institute for Cancer Research (Losanna) è innovativo.
Nello studio si suggerisce una possibile spiegazione a questo fenomeno e forse anche una soluzione.
Grazie alla ricerca si è potuto scoprire il ruolo della proteina UCP2 nella risposta all’immunoterapia.
Gli autori dello studio sono dunque andati a studiare in cosa differiscono, rispetto all’espressione genica, i tumori cosiddetti ‘freddi’ (non infiltrati da cellule T) da quelli ‘infiammati’.
L’analisi computazionale dei geni espressi dal melanoma riportata ne The Cancer Genome Atlas (TCGA) ha rivelato che i tumori che manifestano una robusta risposta immunitaria anti-tumorale sono quelli che esprimono elevati livelli di UCP2 (uncoupling protein 2), una proteina mitocondriale metabolica.
I melanomi che esprimono molta UCP2, esprimono anche un sottogruppo di citochine che attirano le cellule del sistema immunitario nel loro microambiente, in particolare le cellule T killer e le cellule dendritiche convenzionali di tipo 1 (cDC1). Queste ultime sono in grado di ‘istruire’ e di scatenare le cellule T killer contro le cellule tumorali. Ulteriori analisi condotte sui dati del TCGA suggeriscono che i tumori con elevata espressione di UCP2, presentano un infiltrato infiammatorio di cellule T killer e cDC1.
Partendo da queste constatazioni, i ricercatori del Ludwig Institute for Cancer Research sono andati a trapiantare su topi dei melanomi indotti ad esprimere alti livelli di UCP2; l’induzione di UCP2, come previsto, è andata a potenziare la produzione di fattori in grado di provocare una risposta anti-tumorale, attirando al contempo un flusso di cellule T killer e di cDC1 all’interno del tumore.
I tumori trapianti nei topi ‘ingegnerizzati’ per essere carenti di cellule cDC1 al contrario non presentavano questo infiltrato di cellule T killer, neppure in presenza di iperespressione di UCP2.
“Questi esperimenti – commenta Ho – confermano che l’espressione di questa proteina da parte delle cellule tumorali può modificare lo stato immunitario del microambiente tumorale e che questo induce un ciclo immunitario anti-tumorale ben noto, controllato dalle cellule cDC1 e T killer”.
Lo stesso gruppo di ricerca sta ora cercando di confermare questi risultati in una serie di studi preclinici che potrebbero fornire il razionale per un trial clinico sull’uomo sull’impiego del rosiglitazone per vincere la resistenza agli anti-PD1 nel melanoma.
